Побочные эффекты при лечении ХМЛ

материал из Википедии — свободной энциклопедии

На развернутой стадии хронического миелолейкоза или стромальных опухолей ЖКТ больные могут иметь множественные сопутствующие нарушения, затрудняющие оценку побочных эффектов из-за целого ряда симптомов, связанных с сопутствующими заболеваниями, их прогрессированием и приемом различных лекарственных препаратов.

У больных с хроническим миелолейкозом при длительном ежедневном приеме внутрь Гливек в целом переносился хорошо. У большинства пациентов на определённом этапе лечения возникали побочные эффекты легкой или умеренной степени; в клинических исследованиях отмена препарата в связи с побочными эффектами отмечалась у 1 % больных с хронической фазой заболевания, у 2 % больных в фазе акселерации и у 5 % больных с бластным кризом. У пациентов со стромальными опухолями ЖКТ отмена назначения из-за побочных эффектов потребовалась в 3 % случаев.

Побочные эффекты сходны по обеим нозологиям за 2 исключениями. У пациентов со стромальными опухолями ЖКТ реже отмечалась миелосупрессия, и внутриопухолевые кровотечения отмечались только у данной группы.

Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом препарата, были тошнота, рвота, диарея, абдоминальные боли, усталость, миалгия и судороги мышц, с которыми удавалось легко справляться. Во всех исследованиях часто отмечались периферические отёки преимущественно в периорбитальной области и нижних конечностей. Однако они редко имели выраженный характер и хорошо поддавались терапии диуретиками, а у некоторых больных проходили после снижения дозы Гливека. Сочетанные побочные эффекты, такие как плевральный выпот, асцит, отёк легких, и быстрое увеличение массы тела с периферическими отёками или без них могут быть в целом квалифицированы как «задержка жидкости». Для устранения вышеуказанных побочных эффектов обычно на время прекращают терапию Гливеком, применяют диуретики. Тем не менее, в некоторых случаях эти явления могут достигать степени серьёзных и даже угрожающих жизни; например, зафиксирован один смертельный случай у пациента с бластным кризом и комплексом таких клинических нарушений, как плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность.

Побочные эффекты, зарегистрированные чаще, чем единичные наблюдения, перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения.

Определение частоты: очень часто (>1/10), часто (от 1/100 до 1/10), иногда (от 1/1000 до 1/100), редко (<=1/1000). Инфекционные заболевания: иногда — сепсис, пневмония, герпес простой, герпес опоясывающий, инфекции верхних отделов дыхательных путей, гастроэнтерит.

Со стороны системы кроветворения: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — фебрильная нейтропения; иногда — панцитопения, угнетение костно-мозгового кроветворения.

Со стороны обмена веществ: часто — анорексия; редко — дегидратация, гиперурикемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, повышение аппетита, пониженный аппетит, повышение концентрации мочевой кислоты в крови (подагра), гипофосфатемия; редко — гиперкалиемия, гипонатриемия.

Со стороны ЦНС, периферической нервной системы, психической сферы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, нарушение вкуса, парестезии, бессонница; иногда — геморрагический инсульт, обморок, периферическая невропатия, гипестезия, сонливость, мигрень, депрессия, нарушение памяти, тревога, снижение либидо; редко — спутанность сознания, отёк мозга, повышенное внутричерепное давление, судороги.

Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит, повышение слезоотделения, затуманивание зрения; иногда — раздражение глаз, кровоизлияние в конъюнктиву, сухость конъюнктивы, отечность век; редко — макулярный отёк, папиллярный отёк, ретинальные геморрагии, геморрагии в стекловидное тело, глаукома.

Слуховые и вестибулярные нарушения: иногда — головокружение, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — сердечная недостаточность, отёк легких, тахикардия, гематомы, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, приливы к лицу, похолодание конечностей; редко — гидроперикардит, перикардит, тромбоз/эмболия.

Со стороны дыхательной системы: часто — диспноэ; иногда — плевральный выпот, боли в глотке или гортани, кашель; редко — легочный фиброз, интерстициальная пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе; часто — вздутие живота, метеоризм, запор, рефлюкс-эзофагит, изъязвление полости рта, повышение печеночных ферментов; иногда — гипербилирубинемия, желтуха, гепатит; редко — желудочно-кишечные кровотечения, мелена, асцит, язва желудка, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, печеночная недостаточность, колит, непроходимость кишечника, панкреатит.

Дерматологические реакции: очень часто — периорбитальные отёки, дерматит, экзема, сыпь; часто — отечность лица, отечность век, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость; иногда — петехии, повышенное потоотделение, уртикария, повреждение ногтей, реакции фотосенсибилизации, пурпура, гипотрихоз, хейлит, гиперпигментация кожи, гипопигментация кожи, псориаз, эксфолиативный дерматит, буллезная сыпь; редко — ангионевротический отёк, везикулярная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли и артралгии; часто — припухание суставов; иногда — ишиалгии, скованность мышц и суставов.

Со стороны мочевыделительной системы: иногда — почечная недостаточность, боли в почках, частое мочеиспускание, гематурия. Со стороны репродуктивной системы: иногда — гинекомастия, увеличение молочных желез, отёк мошонки, боль в сосках, снижение потенции.

Со стороны организма в целом: очень часто — задержка жидкости, отёки; часто — лихорадка, слабость, озноб; иногда — сильное недомогание, геморрагии; редко — анасарка, геморрагии в опухоли, некроз опухоли. Прочие: часто — увеличение массы тела, носовые кровотечения; иногда — повышение ЩФ, креатинина, КФК, ЛДГ, снижение массы тела.

Со стороны гематологических показателей: цитопении, нейтропения и тромбоцитопения, в частности, постоянно наблюдались во всех исследованиях с большей частотой при назначении препарата в высоких (>=750 мг) дозах (исследование I фазы). Развитие цитопений также четко зависело от фазы заболевания; частота нейтропений 3 и 4 степени тяжести (число нейтрофилов <1.0×10⁹/л) и тромбоцитопений (число тромбоцитов <50×10⁹/л) была в 2-3 раза выше при бластном кризе и в фазе акселерации (58-62 % и 42-58 % для нейтропении и тромбоцитопении, соответственно) по сравнению с хронической фазой ХМЛ (33 % для нейтропении и 17 % для тромбоцитопении). При хронической фазе ХМЛ нейтропения 4 степени (число нейтрофилов <0.5×10⁹/л) и тромбоцитопения (число тромбоцитов <10×10⁹/л) наблюдались у 8 % и у менее 1 % больных, соответственно. Средняя продолжительность эпизодов нейтропении и тромбоцитопении обычно варьировала от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель, соответственно. С этими явлениями обычно удавалось справляться путём снижения дозы или прерывания лечения Гливеком; в редких случаях приходилось отменять лечение.

У пациентов со стромальными опухолями ЖКТ анемия 3 и 4 стадии наблюдались в 3,4 % и 7,0 % случаев соответственно, что возможно связано со внутриопухолевыми геморрагиями. Нейтропения 3 и 4 степеней наблюдались у 4,1 % и 3,4 % пациентов соответственно; тромбоцитопения 3 степени — у 0,7 % пациентов. Ни у одного пациента не отмечено тромбоцитопении 4 степени. Уменьшение числа лейкоцитов и нейтрофилов отмечалось в основном в первые 6 недель лечения, оставаясь впоследствии относительно стабильным.

Со стороны биохимических показателей: выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина встречалось нечасто (<3 % пациентов) и обычно контролировалось снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляла около 1 недели). В связи с изменением печеночных показателей лечение приходилось отменять менее чем у 0,5 % больных. Имеются отдельные сообщения о развитии цитолитического или холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях приводивших к летальному исходу.

Беременность и лактация

В настоящее время данных по применению иматиниба у беременных женщин нет. Гливек не следует применять при беременности, за исключением тех случаев, когда это жизненно необходимо, однако в этих случаях следует предупредить пациентку о наличии потенциального риска для плода.

В настоящее время неизвестно, выделяется ли иматиниб с грудным молоком. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Женщинам детородного возраста во время терапии Гливеком следует применять эффективные методы контрацепции. В экспериментальных исследованиях выявлено токсическое воздействие на репродуктивную функцию, однако потенциальный риск для плода пока неизвестен.

В исследованиях было показано, что неизмененный иматиниб и/или его метаболиты в значительных количествах выделяются с молоком.

Особые указания

Гливек могут назначать только врачи, имеющие опыт лечения больных с хроническим миелолейкозом. С целью уменьшения риска возникновения нежелательных явлений со стороны ЖКТ следует принимать препарат во время еды, запивая значительным количеством воды.

Следует соблюдать осторожность при назначении Гливека пациентам с нарушениями функции печени, поскольку возможно усиление выраженности его действия. В связи с тем, что клинические исследования по применению Гливека у пациентов с нарушениями функции печени пока не проводились, сформулировать конкретные рекомендации по режиму дозирования в настоящее время не представляется возможным.

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. Тем не менее, поскольку специальные исследования у больных с нарушениями функции почек не проводились, в настоящее время не представляется возможным дать конкретные рекомендации по режиму дозирования Гливека у больных с нарушениями функции почек.

В связи с тем, что при применении Гливека в 1-2 % случаев отмечалась выраженная задержка жидкости (плевральный выпот, периферические отёки, отёк легких, асцит), пациентов рекомендуется регулярно взвешивать. В случае быстрого неожиданного увеличения массы тела следует провести обследование больного и при необходимости назначить соответствующую поддерживающую терапию и уход.

В клинических исследованиях у 5,4 % пациентов с GIST были отмечены геморрагии ЖКТ и 2,7 % пациентов геморрагии в месте опухолевых метастазов. Отмечались как внутрибрюшные так и внутрипеченочные опухолевые геморрагии в зависимости от анатомической локализации опухоли. Возможно причиной кровотечения из ЖКТ являлась локализация опухоли.

Контроль лабораторных показателей

Во время терапии Гливеком следует систематически проводить полный клинический анализ периферической крови. При применении препарата у больных с хроническим миелолейкозом отмечены нейтропения и тромбоцитопения, однако их возникновение зависит от фазы заболевания. При бластном кризе и в фазе акселерации эти нежелательные явления встречаются чаще, чем в хронической фазе заболевания. При возникновении этих нежелательных явлений рекомендуется временно отменить препарат или уменьшить дозу.

Во время терапии Гливеком показан регулярный контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, ЩФ). В случае отклонений этих лабораторных показателей от нормы рекомендуется уменьшить дозу Гливека или временно отменить его.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В настоящее время данные о возможном влиянии Гливека на способность водить автомобиль и управлять механизмами отсутствуют. Тем не менее, учитывая, что применение препарата может привести к развитию таких побочных эффектов как головокружение и затуманивание зрения, рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автомобиля или работе с механизмами.

Лекарственное взаимодействие

Увеличение концентрации иматиниба в плазме возможно при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома Р450. У здоровых добровольцев было отмечено увеличение Cmax на 26 % и AUC на 40 % при разовом одновременном применении Гливека и кетоконазола, являющегося ингибитором CYP3A4. Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами CYP3A4 (например, дексаметазона), может привести к усилению метаболизма иматиниба и снижению его концентрации в плазме.

При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Cmax и AUC симвастатина в 2 и 3.5 раза соответственно, что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении Гливека и препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации, а также препаратов, содержащих парацетамол.

В исследованиях in vitro было показано, что Гливек ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует CYP3A4. В связи с этим следует учитывать возможность усиления эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6, при их совместном применении с Гливеком. Хотя никаких специальных исследований не проводилось, тем не менее рекомендуется соблюдать осторожность.