PF-114  мезилат - новое поколение АТФ-зависимого ингибитора BCR-ABL тирозинкиназы: первые данные по безопасности и эффективности терапии в I фазе клинического исследования у пациентов с ХМЛ с  резистентностью и непереносимостью ингибиторов тирозинкиназы  2-го  поколения или с наличием мутации T315I в гене BCR-ABL

Авторы:
Анна Туркина, профессор, д. м. н., Олег Шухов, к.м.н., Екатерина Челышева, к. м. н., Ирина Немченко, к.м.н., Анна Петрова, Анастасия Быкова, Андрей Zaritskey, профессор, д. м. н., Эльза Ломая, к. м. н., Василий Шуваев, к. м. н., Федор Новиков, Вероника Шульгина, к.м.н., Гермес Чилов, к.х.н. и Хорхе Э. Кортес, Professor, Department of Leukemia, M.D. Anderson Cancer Center, Хьюстон, Техас

Предисловие: PF-114 мезилат – это инновационный препарат III-го поколения ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) для приема внутрь, который блокируют неизменные и мутантные изоформы BCR-ABL, а также мутацию T315I, резистентную к лечению всеми зарегистрированными ИТК первого и второго поколения. В настоящее время завершены обширные доклинические исследования PF-114. В них изучались: механизм действия, киназный профиль, эффективность in vitro и in vivo, фармакологические исследования безопасности, ADME, токсикологические исследования у мышей, крыс и собак. Доклинические исследования PF-114 мезилат проводились для обоснования I фазы клинического исследования пациентов с Ph+  ХМЛ  в  хронической  фазе   или  фазе  акселерации  с  резистентностью  к предшествующей  терапии  хотя  бы  одним  ингибитором BCR-ABL  II-го  поколения,  с  непереносимостью  одобренных  ингибиторов BCR-ABL или с наличием мутации T315I в гене BCR-ABL (NCT02885766).

Методы: Исследование представляет собой классическую 3+3 схему увеличения дозы препарата до достижения максимально переносимой дозы (МПД) и последующее расширение исследования для изучения доз ниже МПД. Ожидаемое количество участников - 44 пациента. Увеличение дозы препарата PF-114 мезилат один раз в день проводилось непрерывно, согласно правилам эскалации дозы по протоколу. Лечение продолжалось до прогрессии заболевания, неприемлемой токсичности, отзыва информированного согласия или смерти. Основная цель исследования - изучение дозолимитирующей токсичности (ДЛТ) на 1 цикле терапии и определении МПД.  Вторичные цели исследования включали безопасность и эффективность (основанную на гематологических, цитогенетических, и молекулярных критериях), фармакодинамические и фармакогенетические свойства препарата. Нежелательные явления (НЯ) оценивали согласно критериям классификации NCI-CTCAE v4.03.

Результаты: На момент написания тезисов, 4 когорты пациентов (дозы: 50 мг, 100 мг, 200 мг и 400 мг) завершили 1-ый цикл терапии и еще одна когорта (500 мг) начала 1 цикл лечения. Всего 18 пациентов (из них 8 мужчин) получали терапию один раз в день: 50 мг (n = 1), 200 мг (n = 5), 400 мг (n = 11), 500 мг (n = 1), и МПД не достигнута. Также в исследование было включено 7 пациентов с мутацией T315I. Медиана возраста испытуемых - 50,5 года (от 32 до 66 лет). Медиана от диагностики до начала лечения составила 11,5 года (от 16 до 1 года). Все пациенты на момент включения в исследование имели статус ECOG равный 0-1 и длительно получали терапию ИТК. К моменту исследования 9 пациентов (50%) получали более 3-х линий ИТК, 6 пациентов (33%) получали 2 линии ИТК и 3 пациента (17%) с мутацией T315I получали 1 линию ИТК. 11 пациентов продолжают принимать 200-500 мг в сутки; медиана продолжительности терапии составила 8 месяцев (от 2 до 12 месяцев) и 7 пациентов прекратили терапию по причинам прогрессирования заболевания [n = 5], нежелательных явлений [n = 2]. Предварительные данные демонстрируют, что фармакокинетика PF-114 соответствует увеличению дозы.
В конце 1 цикла терапии у пациентов, получавших 50 мг, 100 мг и 200 мг не наблюдалось каких-либо нежелательных побочных явлений, связанных с препаратом выше 1-ой степени токсичности. При приеме дозы 400 мг/день наблюдался единичный случай ДЛТ - эритематозная сыпь 3-ей степени тяжести. Наиболее часто встречающиеся НЛР II-III степени токсичности у пациентов на дозе 400 мг/сутки составили: дерматологическая токсичность (4/11), нейтропения (1/11). К моменту подачи тезисов не было зафиксировано нарушения показателей лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ), который измеряется, согласно протоколу, и клинической картины окклюзии сосудов.
После 11 циклов терапии PF-114 мезилат не было зафиксировано случаев плеврального выпота, ранее наблюдаемых у одного из пациентов на терапии дазатинибом. Также после 9 циклов лечения PF-114 мезилат у пациента с ишемическим инсультом на терапии нилотинибом не наблюдалось сердечно-сосудистых осложнений. На сегодняшний день не зафиксировано серьезных нежелательных явлений (СНЯ). На протяжении 3-х циклов большой цитогенетический ответ (БЦО) достигли 4 из 11 пациентов (2 случая полного БЦО и 2 случая частичного БЦО), которые завершили все 3 цикла. Из числа пациентов, достигших цитогенетического ответа, двое имели мутацию T315I. Проводится оценка фармакодинамических и фармакогенетических критериев.

Вывод: PF-114 мезилат продемонстрировал противоопухолевую активность у тяжелых пациентов с резистентными формами ХМЛ и мутацией T315I. Незавершенной остается оценка показателей безопасности. Также продолжаются исследования 1-й фазы на этапе эскалации дозы и уже начато лечение пациентов в расширенных когортах на дозах ниже МПД.

Теги: ASH 2017, PF-114, mesylate