Конференция ASH 2018 (устная и постерные сессии по ХМЛ)
Отчет о конференции лидера пациентской организации «Адвокаты ХМЛ» Giora Sharf

Каждый год в последние годы меня спрашивают гематологи, а также пациенты, почему я уезжаю из дома на 6 дней и лечу в США на международную гематологическую конференцию ASH, ведь ХМЛ, похоже, является побежденным заболеванием, и продолжительность жизни пациента такая же, как у здорового человека. Когда я думаю об этом, у меня есть несколько возможных ответов.
Во-первых, ASH - это самая большая и самая важная гематологическая конференция года, на которой свежие данные клинических испытаний и из клинической практики публикуются в тысячах тезисов и постеров на разных сессиях.
Во-вторых, поскольку сегодня я управляю не только израильской организацией пациентов с ХМЛ, но и организацией «Flute of Light», которая является домом для больных раком крови в Израиле, я чувствую, что я обязан быть там, где возникает надежда и оптимизм для пациентов при различных формах рака, таких как лимфомы, ХЛЛ, острые лейкозы и миелопролиферативные новообразования (MPN). Кроме того, ASH - это место, где можно встретиться с руководством всех компаний, с которыми мы работаем, и обсудить, как укрепить наше сотрудничество для более ориентированных на пациентов видов деятельности, таких как участие пациентов в клинических испытаниях и улучшение доступа к лечению.

ASH открывается каждый год в пятницу со множеством симпозиумов, спонсируемых фармкомпаниями по различным заболеваниям. В этом году не было симпозиума по ХМЛ, поэтому я смог присутствовать на завтраке Адвокатов, ежегодно организуемым компанией «Pfizer». Также я участвовал в совещании ICMLF под руководством Тима Хьюза, которое включало обсуждение беременности при ХМЛ с  Драганой Милошевич из Hammersmith (педиатрическое отделение ХМЛ (руководитель проф. Сутторп из Германии)) и дискуссию с доктором Беннех из Ганы о проблемах лечения ХМЛ в странах с низким уровнем дохода.
В рамках конференции по ХМЛ состоялись следующие сессии: образовательная сессия ХМЛ, 3 устных сессии с 6 презентациями в каждой и постерные сессии, представленные в конце каждого дня.
В этом отчете кратко изложены основные темы, которые мне показались интересными на устных и постерных сессиях, а именно: новые препараты при ХМЛ, ремиссия без препаратов и беременность при ХМЛ.
Если вы хотите получить больше информации, вы можете найти под каждым резюме ссылку на представленный реферат.
1. Новые препараты для CML - Можем ли мы улучшить в будущем результаты лечения пациентов с ХМЛ?
На этой конференции мы услышали доклады о 4-ех новых препаратах для лечения ХМЛ. Только один из них разработан крупной фармацевтической компанией, а 3 - небольшими биотехнологическими компаниями из Южной Кореи, России и Китая. Интересно, что 3 из 4 препаратов показывают эффективность против мутации T315I, и по крайней мере 2 из них были специально разработаны для воздействия на эту мутацию.
Радотиниб из Южной Кореи – Результаты представлены на постерной сессии
Итоговые результаты лечения пациентов с ХМЛ (в хронической фазе), которым впервые поставлен диагноз: пациенты, принимали Радотиниб в дозе 300 мг дважды в сутки или иматиниб: повторное обследование через 48 месяцев
(см. ссылку на абстракт https://ash.confex.com/ash/2018/webprog … 10568.html)
Радотиниб (радотиниб это международное непатентованное название; торговое название Supect) - это препарат для лечения ХМЛ, разработанный «Ilyang Pharmaceutical Co» из Южной Кореи. В постере суммированы результаты четырехлетнего клинического исследования 3 фазы для вновь диагностированных пациентов с ХМЛ в Южной Корее, в исследовании сравнивали прием Радотиниба 300 мг два раза в день с Иматинибом 400 мг ежедневно.
Ответы на радотинибе были более глубокими и быстрыми по сравнению с группой иматиниба. Через 4 года 76% пациентов, принимавших радотиниб, достигли MMR (большой молекулярный ответ) по сравнению с 56% пациентов на иматинибе. 46% достигли молекулярного ответа с глубиной MR 4,5 на радотинибе по сравнению с 33% на иматинибе. Однако, не было никакой разницы в общей выживаемости и PFS (выживаемость без прогрессии) между двумя группами. Не получено новых данных по безопасности радотиниба, и особенно по сердечно-сосудистым побочным эффектам.
Показано, что у радотиниба в первой линии терапии хорошие перспективы для достижения ремиссии без терапии,  также он может быть включен в стандартную терапию для вновь диагностированных пациентов в хронической фазе ХМЛ. Было интересно слышать от экспертов ХМЛ на постерных сессиях, что радотиниб имеет эффективность, сравнимую с препаратами 2-ой линии, но он дешевле. Однако они не думают, что препарат будет продаваться за пределами Южной Кореи или некоторых соседних азиатских стран.
PF-114 – российский препарат, результаты исследования представлены на устной сессии(см. ссылку https://ash.confex.com/ash/2018/webprog … 16803.html)
PF-114 - это ИТК (ингибитор тирозинкиназ) 4-го поколения со  структурой близкой к понатинибу. Он был разработан, чтобы избежать ингибирования многочисленных "полезных" киназ, и таким образом, уменьшить опасные для жизни побочные эффекты.
В 1 фазу клинического исследования были включены 51 пациент с ХМЛ с неудачным лечением по крайней мере двумя ИТК. В ходе исследования были проверены возрастающие дозы  от 50 до 750 мг и установлено, что максимальная переносимая доза составляет 600 мг один раз в день при пероральном приеме. Оптимальное соотношение эффективность/безопасность было получено для доз 200 и 300 мг. Основным побочным эффектом было поражение кожи с псориазоподобными симптомами.
Препарат показал эффективность в отношении мутации T315I без сердечно-сосудистой токсичности. Старт многоцентрового международного клинического исследования 2 фазы запланирован на 2019 год.
HQP1351 – китайский препарат, результаты исследования представлены на устной сессии(ссылку см.  https://ash.confex.com/ash/2018/webprog … 19142.html)
Устный доклад по препарату HQP1351 был представлен доктором Киан Джанг из Китая, который будет спикером на конференции «СML Horizons 2019» в Кении. HQP1351 потенциально активный препарат против многих мутаций при ХМЛ, включая мутацию T315I. В Китае проводится 1 фаза клинического исследования, изучается эскалация доз у пациентов с ХМЛ в хронической фазе (58 человек) и фазе акселерации (12 человек), которые не лечились понатинибом. 
Максимальная переносимая доза составила 50 мг. Препарат хорошо переносится и высоко активен у пациентов с ХМЛ, в том числе с мутацией T315I. При среднем периоде наблюдения 7 месяцев 96% пациентов в хронической фазе и 85% пациентов в фазе акселерации достигли полного гематологического ответа и, что интересно, пациенты с мутацией T315I получили лучшие ответы. Основными токсическими эффектами были тромбоцитопения и пигментация кожи.
Асциминиб, препарат разработанный фирмой «Новартис» - результаты исследования представлены на устной сессии (ссылку см.  https://ash.confex.com/ash/2018/webprog … 13609.html)
Поскольку мутация T315I устойчива ко всем доступным ИТК, за исключением понатиниба, который обладает сердечно-сосудистой токсичностью, необходимы дополнительные варианты лечения.
Aсциминиб отличается от других ИТК, так как он не связывается через АТФ (аденозинтрифосфат) и показал активность против не мутантного и мутировавшего белка BCR-ABL, включая мутацию T315I в доклинических исследованиях. 32 пациента с ХМЛ с мутацией T315I были включены в исследование 1 фазы. Через 15 месяцев почти 37% достигли MMR и 20% получили молекулярный ответ на уровне MR 4,5. Было установлено, что оптимальная эффективная доза составляет 200 мг два раза в день. Монотерапия асциминибом демонстрирует многообещающую эффективность и благоприятный профиль безопасности у пациентов с мутацией T315I в хронической фазе и фазе акселерации ХМЛ.
Наиболее частыми нежелательными явлениями любой степени тяжести были артралгия, усталость, повышение уровня липазы и тошнота. Авторы считают, что асциминиб может быть новый вариантом лечения для пациентов с ХМЛ с мутацией T315I, которым не доступен понатиниб или после неудачного лечения понатинибом. В это клиническое исследование все еще идет набор пациентов.
2. Прекращение терапии у больных ХМЛ – выбранные рефераты и новые данные (см. ссылку https://ash.confex.com/ash/2018/webprog … 09976.html)
Это интересный реферат, так как он впервые представил результаты прекращения лечения у 236 пациентов с ХМЛ вне клинических испытаний, в реальной жизни в Испании. Средний возраст пациентов на момент постановки диагноза составлял 50 лет, а на момент прекращения лечения – 61 год, это означает, что большинство из них лечились много лет. 78% пациентов получали 1 ИТК, 14% - 2 ИТК и 8% - 3 ИТК. 74% пациентов принимали иматиниб в момент прекращения лечения, 18% были на нилотинибе, а 7% получали дазатиниб и лишь немногие - понатиниб и бозутиниб.
Через 4 года после прекращения терапии у  64%  пациентов была достигнута ремиссия без лечения, этот процент больше, чем в клинических исследованиях "Стоп терапия". Последний рецидив произошел через 30 месяцев после прекращения терапии. Продолжительность лечения ИТК менее 5 лет и длительность молекулярного ответа уровня RM4,5, меньше чем 4 года до отмены ИТК, влияли на  увеличение частоты  рецидивов. Авторы рекомендуют обратить особое внимание на повышение уровня холестерина, наблюдаемое после прекращения приема иматиниба.
Исследование временной остановки терапии иматинибом и валидация результатов (ISAV): окончательные результаты через 79 месяцев - устная презентация (см. ссылку https://ash.confex.com/ash/2018/webprog … 12982.html)
В этом международном многоцентровом исследовании, посвященном прекращению лечения пациентов с ХМЛ иматинибом, было набрано 112 пациентов, и анализ ПЦР был проведен в начале и много раз  во время исследования.   Представлены результаты через 79 месяцев. Основные выводы заключались в том, что долгосрочный мониторинг имеет важное значение, так как поздний рецидив произошел даже в течение 4-го года после прекращения терапии. Было показано, что возраст моложе 45 лет был связан с более высокой частотой рецидивов.
Вторая попытка отмены ИТК дазатиниб для достижения ремиссии без терапии после неудачи первой отмены иматиниба: Ремиссия без терапии дазатинибом (TRAD), устный доклад о результатах клинического исследования (см. ссылку https://ash.confex.com/ash/2018/webprog … 14656.html)
Получены интересные, но пока предварительные результаты канадского исследования, в котором сделана попытка отменить дазатиниб у 131 пациента, которым ранее неудачно прекращали лечение иматинибом. 
Цель работы выяснить, можем ли мы увеличить ремиссию без терапии с помощью ИТК 2 линии после неудачной отмены иматиниба. К настоящему моменту 25 пациентов, которые получали дазатиниб и достигли ответ MR4,5 к 12 месяцу,  прекратили прием лекарства. 21 из них потеряли молекулярный ответ в течение 3,7 месяцев. Исследование пока не  подтверждает, что назначение дазатиниба помогает получить стойкую ремиссию после отмены терапии, в случае предыдущей неудачной отмены иматиниба.  Необходимо рассмотреть более строгие критерии  для отмены дазатиниба, например более глубокий молекулярный ответ на уровне MR5.5 или увеличить его длительность больше чем 1 год.
Длительное наблюдение после прекращения лечения пациентов с ХМЛ: корейское исследование по прекращению приема Иматиниба (KID) – постер (см. ссылку https://ash.confex.com/ash/2018/webprog … 18026.html)
В корейском исследовании было набрано 126 пациентов с минимальным сроком терапии на иматинибе 3 года, у которых минимум 2 года был ПЦР ниже предела обнаружения. После медианы наблюдения 43 месяца 55 пациентов (44%) потеряли большой молекулярный ответ (MMR). Из 53 пациентов, возобновивших лечение иматинибом, 51 вновь достиг ММR. Однако, в этом исследовании был один случай пациента, который был 10 лет на иматинибе и 2,5 года имел  неопределяемый ПЦР перед отменой терапии.
Он получил рецидив через 53 месяца после прекращения лечения, затем быстро восстановил MMR, но через 6 месяцев после возобновления лечения болезнь перешла в стадию бластного криза. Мы знаем, что это очень редкий случай, из общего числа более чем 2000 пациентов, которые прекратили лечение в клинических испытаниях. Хотя неожиданный бластный криз уже был описан у пациентов с ХМЛ, принимающих иматиниб, случай прогрессирования в бластный криз  в клиническом испытании по отмене иматиниба заслуживает особого внимания.

3. Беременность и ХМЛ
Регистр зачатия/беременности (Gimema) у взрослых итальянских пациентов с ХМЛ: отчет о 166 исходах, представлен в устном докладе (см. ссылку https://ash.confex.com/ash/2018/webprog … 18908.html)
Из-за отсутствия данных по теме  зачатия у мужчин с ХМЛ  и беременности у женщин с ХМЛ при терапии различными ИТК, итальянская рабочая группа по ХМЛ, «GIMEMA», в 2013 году инициировала ретроспективное\проспективное исследование, целью которого было описание этих пациентов. Рассматриваемые вопросы были связаны с беременностью, терапией ХМЛ и рождением детей. Было проанализировано 137 пациентов, 83 мужчины и 54 женщины.
Описано 168 зачатий/беременностей (106 мужчин, 62 женщины). У 5 женщин ХМЛ был диагностирован во время беременности, 2 из них предпочли сделать аборт, 1 - лечилась интерфероном, а 2 - находились только под наблюдением. 3 ребенка родились с кесаревым сечением. Для всех женщин, которые забеременели, терапия ИТК была остановлена. Все пациенты, которые потеряли ответ из-за прекращения ИТК и возобновили лечение, восстановили свою ремиссию.
На данный момент основные выводы заключаются в том, что для мужчин и женщин с ХМЛ возможно спланировать и успешно осуществить зачатие и беременность. Существует небольшая обеспокоенность в отношении фертильности, зачатия и родов для женщин-партнеров мужчин с ХМЛ, в то время как пациенты женского пола должны прекратить прием любого ИТК при первом положительном тесте на беременность, и лечение не должно проводиться до 13-15 недель беременности.
После этого периода и после формирования плаценты можно рассматривать назначение ИТК с низким проникновением через плаценту (иматиниб или нилотиниб), а также интерферона. Дети, рожденные от родителей ХМЛ, не имеют отличий от аналогичной группы населения.
Кинетика лейкемического клона у пациентов с ХМЛ во время беременности, постер (см. ссылку https://ash.confex.com/ash/2018/webprog … 15984.html)
Одной из основных проблем молодых пациенток с ХМЛ является необходимость прекратить лечение ИТК во время беременности. Есть много вопросов, связанных с этим, в том числе, какой уровень ответа они должны иметь до остановки и каков темп восстановления молекулярного ответа после возобновления лечения?
Эта важная работа ведущих экспертов по ХМЛ, таких как Джейн Апперли и Екатерина Челышева, была проведена для анализа потери и восстановления молекулярного ответа у пациентов с ХМЛ с исходным большим молекулярным ответом (MMR) и глубоким молекулярным ответом (DMR), которым  прерывали терапию ИТК во время беременности.
Данные были собраны из российского реестра беременностей и базы данных других учреждений. 87 случаев были пригодны для анализа и были разделены на 3 группы: 39 пациенток с глубоким молекулярным ответом (DMR) и критериями остановки терапии, 26 с DMR, но без критериев остановки терапии и 22 - только с MMR.
Авторы пришли к выводу, что пациенты с ХМЛ с DMR и критериями «стоп терапия» имеют больше шансов сохранить MMR во время беременности после прекращения приема ИТК и могут оставаться без лечения после родов. MMR теряется у большинства пациентов с MMR/DMR и без наличия критерия «стоп терапия». Однако потеря ответа является обратимой, и MMR может быть восстановлен в течение 1-2 лет после возобновления лечения ИТК, несмотря даже на потерю ответа уровня MR2.
Полученные данные подтверждают возможность планирования беременности не только у пациенток с ХМЛ со стабильным DMR, но также у пациенток, которые имеют только MMR или нестабильный DMR. В любом случае необходим тщательный молекулярный мониторинг во время и после беременности.

Исходы беременности у пациентов, лечившихся с помощью бозутиниба, постер см. ссылку (https://ash.confex.com/ash/2018/webprog … 10547.html)
Впервые на ASH я увидел новую концепцию написания некоторых постеров на дружественном для пациента языке. Вот ссылка на такую замечательную работу на этом постере: https://cancerplainlanguagesummaries.com/ash/3
Этот реферат посвящен изучению исходов беременностей у пациентов, получавших бозутиниб. В исследование были включены 33 случая, 17  мужчин с ХМЛ и 16 женщин с ХМЛ.  Описываются, случаи беременностей, когда отец или мать принимали бозутиниб. В результате 16-ти беременностей от матерей с ХМЛ родились 5 здоровых детей, 2  беременности прерваны, 2 ребенка умерли до рождения и 7 результатов беременностей неизвестны. В результате 17 беременностей от отцов с ХМЛ родилось 9 здоровых детей, 4 беременности прерваны, 1 ребенок умер до рождения и 3 исхода беременности  неизвестны.
Несмотря на то, что исследование не выявило проблем с безопасностью при беременности при терапии бозутинибом, авторы пришли к выводу, что бозутиниб не рекомендуется применять во время беременности, и пациентам, получающим бозутиниб, следует использовать эффективную контрацепцию.
Автор: Sharf Giora, CML Advocates Network
Оригинал:
https://www.cmladvocates.net/3-news/new … VKXLYhI_5w

Также приводим комментарии Екатерины Юрьевны Челышевой:
На ASH 2018 тематика ХМЛ была представлена в большом числе устных сообщений и постерных докладов. Глава международной организации пациентов с ХМЛ представил краткое резюме, которое было переведено на русский язык.
"Можно отметить, что самые горячие, важные и нерешенные задачи терапии при ХМЛ находятся в фокусе активного внимания. Возможности наблюдения в ремиссии без терапии. Комбинированная терапия. Новые препараты для резистентных пациентов. Планирование беременности.
По многим темам в общую копилку информации внесены и наши данные.
Девизом ASH 2018 по отношению к теме ХМЛ, пожалуй, было название одного из докладов в образовательной сессии "With great success comes great responsibility" - "С большим успехом приходит большая ответственность"
Увидим, что будет дальше. И конечно будем участвовать".

Теги: ASH 2018, США, ХМЛ, Асциминиб, HQP1351, радотиниб, PF-114