Борьба с лейкозом на молекулярном уровне
Vitaly Shustikov
28 апреля 2014
Недавно в Москве закончился II конгресс гематологов России, в ходе которого компания-участник «Сколково» «Фьюжн Фарма» познакомила врачей с разрабатываемым ею новым средством для лечения хронического миелолейкоза и острого лимфобластного лейкоза. Препарат представляет собой ингибитор тирозинкиназы.
Если вспомнить основы биологии, можно догадаться, что этот препарат останавливает или тормозит (как и положено ингибитору) деятельность какого-то белкового фермента – тирозинкиназы. Чтобы понять, зачем это нужно и что делает в клетке тирозинкиназа, надо познакомиться с важным понятием молекулярной биологии – фосфорилированием белков.
Тирозинкиназа zap-70, Wikimedia Commons
Фосфорилирование – это эпохальный процесс, который бывает в жизни каждого белка. Именно после фосфорилирования белок начинает выполнять в клетке свою работу. Состоит это процесс в том, что от молекулы АТФ отщепляется группа PO4 и присоединяется к молекуле белка. После этого белок активируется.
Производят эту операцию особые белки, которые называются киназами. В зависимости от того, к какой аминокислоте киназа присоединяет фосфатную группу, различают разные виды киназ. Если присоединение происходит к тирозину, то его делает тирозинкиназа.
Процессы жизненного цикла клетки: клеточный рост, дифференцировка клеток, деление и смерть – зависят от белков, которые фосфорилирует тирозинкиназа. Как правило, вещества, регулирующие эти процессы («факторы роста»), поступают извне, попадают на мембрану клетки и там встречаются с рецептором, содержащим тирозинкиназу. Активируется рецептор, тирозинкиназа начинает фосфорилировать определенные белки, клетка начинает расти или делиться.
Так всё происходит в норме: киназы правят жизнью клетки, вовремя запуская нужные процессы. Но если ход их работы нарушится, то последствия будут печальны. Чрезмерная активность киназ лежит в основе многих онкологических заболеваний, ведь эта активность приводит к неконтролируемому росту и делению клеток.
Собственно первую тирозинкиназу ученые открыли в 1980 году, изучая онкологическое заболевание кур – саркому Рауса. Эта болезнь переносится вирусом. В ходе эволюции этот вирус «подцепил» у какого-то другого организма ген, кодирующий тирозинкиназу. За время жизни в вирусном геноме этот ген несколько модифицировался, и теперь, когда вирус попадает в клетку курицы, тирозинкиназа начинает усиленно работать и вызывает в итоге саркому Рауса.
Хронический миелобластный лейкоз также связан с активностью тирозинкиназы. Эта болезнь в подавляющем большинстве случаев наступает в результате мутации, которая получила название «филадельфийская хромосома», в Филадельфии работали Питер Ноуелл (Пенсильванский университет) и Дэвид Хангерфорд (Онкологический центр Фокса Чейза), открывшие эту мутацию в 1960 году. «Филадельфийская хромосома» возникает в результате обмена участками между девятой и двадцать второй хромосомами. После этого в организме вместо двух белков синтезируется один. Он получил название BCR-ABL. Он вызывает безудержную активность тирозинкиназы, которая фосфорилирует без отдыха, что воспринимается клеткой как сигнал к росту и делению. В конечном итоге развивается миелобластный лейкоз. «Филадельфийская хромосома» ответственна за 95% случаев хронического миелобластного лейкоза и некоторое количество случаев острого.
Конечно же, ученые, поняв механизм возникновения болезни, нацелились на разработку средства, позволяющего остановить патологическую активность тирозинкиназы, то есть за создание ингибитора. В конце 1990-х годов был создан первое высокоэффективное лекарство – иматиниб. Оно также известно под коммерческим названием «Гливек». Применение нового лекарства было разрешено в США в мае 2001 года, после двухлетних клинических испытаний Его разработала группа ученых во главе с Николасом Лайдоном, Чарльзом Сойерсом и Брайном Друкером. Мы уже рассказывали об их работе, перечисляя потенциальных кандидатов на получение Нобелевской премии по физиологии и медицине.
«Гливек» не избавляет больного от миелобластного лейкоза насовсем, но позволяет ему жить, регулярное принимая лекарство, подобно тому, как больные диабетом принимают инсулин. Ингибитор, поступая в организм, подавляет смертоносную активность тирозинкиназы, и миелолейкоз не развивается.
Создание «Гливека» стало большим прорывом в борьбе с лейкозом, подобного которому раньше не было. Журнал «Тайм» поместил изображение лекарства на обложку, назвав его «пулей» против рака. В 2009 году Друкер, Лайдон и Сойерс получили премию Ласкера-Дебейки (Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award) за то, что им удалось «превратить смертельный рак в контролируемое хроническое заболевание». Вскоре последовало создание еще ряда подобных препаратов: дазатиниба («Спрайсел»), нилотиниб («Тасигна»), понатиниба («Иклусиг») и других.
Фармацевтические компании всего мира продолжают поиск новых препаратов. Зачем это нужно, если существует «Гивек»? Дело в том, что существует ряд мутаций в «филадельфийской хромосоме», которые делают тирозинкиназу устойчивой к действию «Гливека». Поэтому для этих форм лейкоза требуются новые препараты.
Также «Гливек» и другие уже существующие ингибиторы тирозинкиназы не лишены и других недостатков. Они могут вызывать побочные эффекты разной степени тяжести. Наконец, они просто очень дороги. Если средний работающий россиянин чаще всего способен оплатить регулярное получение инсулина (средний пенсионер – не всегда, но часто), то о том, чтобы средний россиянин, или даже американец, мог заплатить за свой «Гливек», к сожалению, речи быть не может. Напомним, что в 2013 году более сотни онкологов, в том числе и создатель «Гливека» Брайан Друкер, опубликовали научном журнале Blood открытое письмо, в котором назвали аморальной цену, требуемую за лекарство производителем – компанией Novartis. В 2001 году стоимость годового курса иматиниба составляла 30 тысяч долларов, но к 2012 году она возросла до 92 тысяч, что приносит производителю 4,2 млрд. долларов в год. Ученые утверждают, что расходы разработку и клинические испытания лекарства были покрыты первым миллиардом долларов, вырученным компанией, всё остальное составляет чистую прибыль.
Здесь, конечно, можно рассуждать, что прибылью от «Гливека» Novartis окупает не только его создание, но и многие разработки, которые не принесли результата, а также будущие исследования и создание новых лекарств. Но, как бы не оценивать действия производителя, надо признать, что высокая цена делает «Гливек» и ему подобные препараты недоступными для многих больных.
Поэтому разработки не прекращаются. Этим занята и компания «Фьюжн Фарма». В поисках новых лекарств используются современные методы «рационального дизайна лекарств», когда исследование начинается с компьютерного моделирования молекулярной структуры потенциального лекарства. Программа просматривает огромное количество веществ, отбирая из них те, молекулы которых удовлетворяют заданным условиям. Лишь те немногие вещества, которые попали в «шорт-лист», проходят в следующую стадию, когда работа переносится с компьютера в лабораторию и начинаются испытания in vivo. После успешных испытаниях на животных можно переходить к клиническому испытанию нового лекарства на людях.
В данный момент препарат PF-114, который разработан в «Фьюжн Фарма», показал в высокую эффективность в лабораторных испытаниях. Он успешно справляется с миелолейкозом, в том числе и с теми формами заболевания, которые резистентны по отношению к другим существующим препаратам: «Гливеку», «Тасигне», «Спрайселу». Также эксперименты подтверждают высокую селективность действия PF-114, то есть минимизацию возможных побочных эффектов. В дальнейшем разработчики планируют перейти к международным клиническим испытаниям этого препарата.
В заключение отметим, что ингибиторы протеинкиназ, в том числе тирозинкиназы, перспективны не только в борьбе с хроническим миелобластным лейкозом. Есть ряд других заболеваний, обусловленных патологической активностью различных тирозинкиназ, (в том числекрупноклеточный рак легкого, рак почки, глиобластома, миелофиброз, ревматоидный артрит, дистрофия сетчатки) следовательно, с этими болезнями также можно справиться, создав подходящий ингибитор.
Источник - community.sk.ru
Отредактировано RAF (2014-06-04 14:44:22)
