Является ли маркер CD86+ pDCs предпосылкой для прекращения терапии ИТК в стадии  ремиссии при ХМЛ?

Появление ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) существенно повысили выживаемость пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ). Сейчас основное внимание направлено на отбор пациентов для остановки терапии ИТК.

Прекращение терапии ИТК в стадии  ремиссии

В последнее время объектом исследований являлось определение возможностей пациентов, достигших молекулярного ответа (МО), прекратить терапию и при этом оставаться в стадии ремиссии, а также как преимущество, избавиться от побочных эффектов и финансового бремени. Позитивные результаты отчетов и небольших исследований побудили запустить больше исследований,  оценивающих потенциал для прекращения терапии ИТК.

Второй этап исследования ENESTfreedom (NCT01784068) продемонстрировал, что 51.6% (95% CI, 44.2-58.9%) пациентов, которые остановили лечение Нилотинибом в качестве первой линии, оставались в ремиссии без ИТК 1 год. Также, во втором этапе испытаний 49% (95% CI, 36-61%) пациентов, прекратившие терапию Дазатинибом в качестве первой линии, оставались в ремиссии 6 месяцев. Промежуточный анализ третьего испытания показал, что 63.33% (95% CI, 24.8-49.4%) и 53.57% (95% CI, 40.5-66.7%) пациентов, принимавших в качестве первой линии Дазатиниб и Нилотиниб, оставались в ремиссии без ИТК 12 и 48 месяцев соответственно. В исследовании STIM 39% пациентов, принимавших Иматиниб, смогли остаться в ремиссии без ИТК более 5 лет.

В этих исследованиях почти все пациенты, у которых произошли рецидивы и которым восстановили терапию,  смогли достичь молекулярного ответа. На более 2000 пациентов с ХМЛ при прекращении лечения ИТК в стадии ремиссии произошел только 1 случай прогрессирования заболевания до бластного криза.

Эти данные показывают, что почти половина пациентов, прекративших терапию ИТК, будут иметь рецидив. Поэтому необходим метод определения пациентов, которые не должны прекращать терапию ИТК в любом случае. Несколько исследований нашли потенциальные показатели рецидива при отмене ИТК в стадии ремиссии, к которым относятся  - продолжительность терапии ИТК, длительность МО  и результат Сокаль.

CD86-positive pDC: прогностический биомаркер?

Плазмоцитоидные дендритные клетки (pDCs) - специализированные дендритные клетки, производящие интерферон I типа и, как известно, повышающие противовирусную активность. “CD86 – это костимуляторная молекула во время активации. Мы не знаем, почему некоторые пациенты имеют много CD86-позитивных pDCs, а другие нет”, – говорит Андреас Берхерт, консультант по лечению рака, д. м. н. кафедры гематологии, онкологии и иммунологии Университетской клиники Марбурга в Германии.

“Нет никакого механизма понимания того, как регулируется биология рецидива. Но мы предположили, что различия в количестве CD86+ в плазмоцитоидных дендритных клетках (pDCs) могут быть важными для успешной остановки терапии ИТК в стадии ремиссии ”, - сказал Андреас  Берхерт о своем исследовании, опубликованном в Leukemia. Целью данного испытания было определить может ли CD86+ в pDCs предсказать результаты исхода после прекращения терапии ИТК в стадии ремиссии.

Ведущий исследования доктор Берхерт говорит, что он и его коллеги полагают, что CD86+ в pDCs может иметь важную роль в рецидиве ХМЛ, поскольку регулирует активацию Т-клеток. Также предыдущие данные свидетельствуют о том, что Т-клетки могут контролировать ХМЛ.

Частоту CD86 положительности в pDCs у пациентов в стадии ремиссии без терапии ИТК, в стадии молекулярного ответа и в стадии до прекращения приема ИТК оценивали при помощи флуоресцентной активированной сортировки клеток. Пациенты были набраны из немецкого исследования CML-V и Европейского ИТК исследования EURO-SKI TKI .

Пациенты группы CML-V, достигшие молекулярного ответа и принимавшие Нилотиниб имели больше CD86-positive молекул в pDCs в сравнении с нормальными донорами (в среднем 21.0% против 7,3%; Р = .0063). Аналогичные результаты показала группа EURO-SKI TKI – медиана 20.8% CD86-positive  в pDCs в сравнении 7.3% у нормальных доноров (P = .0024).

Авторы обосновывают: более низкое количество CD86+ у доноров может свидетельствовать, что низкое количество CD86+ в pDC  у ХМЛ пациентов, возможно, прогнозирует более длительную ремиссию без терапии ИТК.

“Мы не думаем, что ИТК играют какую-либо  роль  в увеличении CD86 в pDC. Проанализировав более 200 больных ХМЛ до лечения терапией ИТК, мы обнаружили у них подобную картину с высоким CD86+”, продолжает доктор Берхерт.

У пациентов исследования EURO-SKI TKI, сохранивших ремиссию без приема ИТК первые 12 месяцев, отмечались показатели значительно ниже средней частоты CD86-позитивных в pDCS на исходном уровне по сравнению с пациентами с рецидивами (р = 0,0144). Абсолютное значение CD86-положительных в pDC было значительно выше в начале исследования у пациентов с рецидивами со средним значением 86,1 по сравнению с 50,6 у нормальных доноров (P = 0,0147).

Доктор Берхерт акцентирует на необходимости дальнейших исследований, но если данные подтвердятся, это будет указывать на то, что " пациенты с высоким показателем CD86 + в pDC имеют гораздо меньшую вероятность на ремиссию без терапии ИТК."

В промежуточном исследовании EURO-SKI пациенты с 95 или меньше CD86-positive в pDCs демонстрировали значительно длительную безрецидивную выживаемость (RFS) в том случае, когда продолжительность лечения ИТК составляла не менее 8 лет (отношение рисков [HR], 0.3; 95% CI, 0.1-0.8; P = .0263).

Безрецидивная выживаемость (RFS) была значительно короче у пациентов с количеством более чем 95 CD86-позитивных в pDCs по сравнению с пациентами, у которых насчитывалось 95 или меньше CD86-позитивных в pDCs и принимавших ИТК не менее 8 лет (HR, 10.155; 95% CI, 3.179-38.229). У пациентов, принимавших терапию ИТК не менее 8-ми лет и имевших повышенный уровень CD86-позитивных в pDCs, сохраняется высокий риск рецидива. Поскольку предполагается, что риск рецидива не зависит от продолжительности лечения пациентов с большим количеством CD86-позитивных в pDCs.

Д-р Берхерт отметил, что более длительная продолжительность лечения ИТК увеличивает вероятность успешной ремиссии без ИТК только у пациентов с низким числом CD86-положительных pDC. «Это означает, что если взять пациента с низким, а не высоким CD86-положительным pDCs, вы можете сказать ему: «Если вы останетесь на терапии ИТК немного дольше,  вас шанс на ремиссию без ИТК повысится», - сказал он.

CD86 + pDCs и истощение Т-клеток

Экспрессия Т-клеток PD-1 может указывать на истощение Т-клеток. Исследование показало, что количество CD86-позитивных pDC больше 95 ассоциировалось с более высоким уровнем PD-1-позитивных CD8-позитивных Т-клеток. «Наши данные свидетельствуют о том, что pDCs контролируют активацию Т-клеток и риск рецидива», - сказал д-р Берхерт. Он предположил, что стимуляция иммунной системы  ингибиторами иммунных контрольных точек или интерфероном может улучшить длительность ремиссии без терапии ИТК.

Планируемые исследования

Доктор Берхерт говорит, что его группа планирует принять участие в других исследованиях касательно оценки роли CD86+ pDCs в рецидиве ХМЛ.

Многоцентровое, рандомизированное исследование ENDURE будет оценивать пациентов с глубоким молекулярным ответом, отменивших терапию ИТК и тех, кто отменил терапию ИТК, но получал в течение 15 месяцев поддерживающую терапию ROG пегинтерфероном. Первичная конечная точка будет включать период 6 месяцев в ремиссии без терапии ИТК, вторичная конечная точка - период 12 и 24 месяцев в ремиссии без терапии ИТК.

Аналогичное исследование, названное INCEPTION, планируется позже в 2017 году и будет использовать иммунные ингибиторы контрольных точек в качестве поддерживающей терапии.
Оригинал - CD86+ pDCs: A Marker for Treatment-free Remission in Chronic Myeloid Leukemia?
Адаптивный перевод - наших друзей: Галины Теслюк и Ивана Зеленского, "Капля Крови"

Теги: маркер CD86+ pDCs, технологии Стоп ИТК, Стоп ИТК, ХМЛ, Доктор Берхерт