Около 30 000 человек встречаются в Атланте (но из-за снегопада, который обычно случается раз в пять лет, в настоящее время он больше похож на Аляску), чтобы обсудить новейшие знания о заболеваниях крови. Сеансы обмена информации являются ключевым элементом программы конференции, предоставляя широкий обзор по ключевым темам в конкретных заболеваниях. В данной сессии CML-2017, прекращении лечения CML, изучение сердечно-сосудистых проблем текущего лечения TKI и ликвидации стволовых клеток CML, - были выбраны в качестве «горячих тем» в этом году.

Франсуа Маон, французский эксперт CML, который начал первые исследования посвященные прекращению лечения CML при глубоком молекулярном ответе, дал обширное резюме недавних исследований по прекращению лечения при глубоком молекулярном ответе. Ключевыми факторами, препятствующими лечению, являются планирование семьи и беременность, предотвращение торможения роста у детей при лечении TKI, предпочтения пациента, например, по качеству жизни, а также по финансовым причинам (значительные затраты на лекарственные средства в течение всей продолжительной терапии). Франсуа Маон представил сессию, описав результаты первого исследования об остановки лечения, STIM, который теперь имеет 8 лет наблюдения. В целом, более 2500 пациентов с ХМЛ прекратили лечение в клинических исследованиях. Затем он обобщил мета анализ 509 пациентов в 15 исследованиях стоп, которые недавно были опубликованы в журнале EJC, в которых показано, что средний молекулярный рецидив ХМЛ составлял 51%, поэтому около половины пациентов могли спокойно прекратить лечение, тогда как другой половине необходимо возобновление лечения. У четырех из пяти пациентов, как правило, случается рецидив в течение первых 6 месяцев. Поэтому, у большинства пациентов рецидив ХМЛ происходит также быстро после остановки, но не у всех, что подчеркивает необходимость строгого контроля. Только один пациент в этих 15 исследованиях прогрессировал до бластного криза.

Исследования остановки терапии с препаратами 2-го поколения TKI, такие как ENESTop и ENESTfreedom (Nilotinib) и DASFREE (Dasatinib), показали сходные показатели частоты рецидива CML, как и с иматинибом. Хотя доля пациентов, достигших глубокого молекулярного ответа, была выше у тех, кто принимал препараты второго поколения.
Длительность пребывания в глубоком молекулярном ответе до остановки, кажется, играет наибольшее влияние на успех "стопа". Также интересно отметить, что самое крупное стоп-исследование - EURO-SKI, с приблизительно 800 зарегистрированными пациентами, показало также наличия случаев поздних рецидивов после 30 месяцев, поэтому нет «плато». Что означает необходимость непрерывного мониторинга PCR даже спустя годы после остановки.
Особый синдром отмены TKI (боли в мышцах, боль в суставах и артралгия) у пациентов наблюдается часто, но в основном длится в течение короткого периода времени.

Официального руководства врачам о том, когда остановиться, пока нет. Руководства по лечению пока не дают рекомендаций относительно прекращения лечения, за исключением Руководства США - NCCN, но стандартизации PCR-мониторинга в США не хватает. Руководящие принципы ELN в настоящее время обновляются и будут содержать рекомендации по институциональным требованиям, которые позволят безопасно прекратить терапию, но они еще должны быть опубликованы. Доктор Маон представил своё личное руководство по остановке лечения у пациентов с хорошим ответом вне клинических испытаний.
Доктор Маон пришел к выводу, что прекращение TKI все чаще выбирается пациентами CML, которые находятся в глубоком молекулярном ответе. Прекращение уже происходит за пределами клинических исследований. Несколько исследований, проведенных с более чем 2500 пациентов с CML с устойчивым глубоким молекулярным ответом, показали, что около половины пациентов остаются в состоянии ремиссии в течение многих лет после прекращения TKI. Пациенты, вынужденные возвращаться к приему ТКИ, как правило, также быстро восстанавливали свой ответ.

Д-р Джавид Мослехи обсудил побочные эффекты современного лечения TKI, сосредоточившись на сердечно-сосудистой токсичности. Он проанализировал, что в настоящее время известно о влиянии TKI на сердечно-сосудистую систему, и обсудил потенциальные механизмы, лежащие в основе сердечно-сосудистых побочных эффектов. Он отметил, что Нилотиниб показал лучшие и быстрые молекулярные реакции, чем иматиниб, но не смог продемонстрировать улучшение общей выживаемости. Дазатиниб с аналогичной эффективностью терапии ХМЛ, показал повышенную легочную гипертензию, в то время как Нилотиниб показал увеличение сердечно-сосудистых побочных явлений и повышение уровня глюкозы. Механизмы, почему это происходит, еще не полностью поняты. Он также объяснил, что случилось с Понатинибом в 2013 году, когда из-за сердечно-сосудистой токсичности данного препарата, FDA наложило ограничение на применение указанного ЛС. Но его механизмы сердечно-сосудистой токсичности еще также не ясны.
Д-р Мослехи предположил, что так же, как прецизионная (персонализированная) медицина произвела революцию в лечении рака, подобный индивидуальный подход должен быть включен в оценку индивидуальной токсичности.

Глядя на Руководящие принципы NCCN, он отметил, что очень мало говорится о сердечно-сосудистом лечении пациентов с ХМЛ и приводится соответствующие рекомендации. Доктор Мослехи подчеркнул на необходимость более тесного сотрудничества между гематологами и кардиологами. Он упомянул платформу cardioOnc.org, в которой будет представлена база данных о лекарственных средствах и их риск сердечно-сосудистой токсичности.

В заключении, д-р Мослехи отмечает, что ХМЛ как хроническое заболевание демонстрирует все плюсы и минусы долговременного хронического лечения. Из-за достаточно высокой частоты сердечно-сосудистых побочных явлений в лечении CML препаратами TKI, он рекомендует контролировать эти аспекты как при лечении CML, так и при проведении КИ.

Доктор Рави Бхатия представил новые подходы к терапии ХМЛ с упором на искоренение стойких лейкозных стволовых клеток.
Необходимость в новых подходах к терапии CML возникает из-за ограничения существующих TKI-терапий (непереносимость, резистентность, рецидив и прогрессирование, а также стойкость стволовых клеток лейкемии). Что касается резистентности, первичная резистентность (на момент постановки диагноза) довольно необычна в ХМЛ и может быть связана с тем, как медикаменты метаболизируются и транспортируются в организме. Приобретенная резистентность (развитая в ходе терапии) может возникать при возникновении мутаций «места связывания» TKI (мутации киназной области), а также при возникновении независящих от киназы путей, например, альтернативные пути передачи сигналов, которые могут иметь общие черты со стойкими стволовыми клетками.

Обоснование нацеливания на остаточные лейкемические стволовые клетки новыми препаратами заключается в усилении будущей возможности прекращения лечения и избежания длительного лечения, снижая риск не податливости и длительных побочных эффектов, а также тератогенность (например, в случае беременности), а также финансовое бремя для пациентов и их семей.

Стойкие лейкозные стволовые клетки обычно представляют собой меньшинство при постановке диагноза, но становятся преобладающей популяцией во время лечения. Они имеют отчетливый биологический профиль, который может быть рассмотрен с помощью новых методов лечения, которые в настоящее время изучаются в лабораторных исследованиях и клинических испытаниях. Например, в настоящее время тестируется комбинация Nilotinib и JAK2-ингибитора Ruxolitinib. Испытание фазы II добавляет Ruxolitinib к терапии TKI после несостоятельности остановить лечение TKI. Пиоглитазон (известный как препарат для лечения диабета) также тестируется в сочетании с иматинибом у пациентов с уровнем ответа между MMR и MR4 в исследовании ACTIM во Франции, а также в исследовании PIO2STOP. В исследовании CHOICES сочетаются иматиниб с гидроксихлорохином, чтобы устранить рост клеток.

Д-р Бхатия поделился некоторыми «извлеченными уроками» для будущих исследований, которые могут быть направлены на искоренение остаточных стволовых клеток CML. Подбор пациентов для этих исследований затруднен, поэтому причины, по которым пациенты присоединяются к исследованиям, должны быть хорошо продуманы. Посещения и процедуры, связанные с исследованиями, являются препятствием для пациентов присоединиться к этим испытаниям, даже учитывая высокий уровень комфорта лечения CML сегодня. Дополнительные вещества должны хорошо переноситься. Лучше всего планировать эти исследования в связи с целью прекращения TKI или в условиях, когда прекращение TKI не выполнено, чтобы побудить пациентов пройти эти исследования. Предпочтительным является рандомизированное исследование без контрольной группы на TKI.

Оригинал - CML Education Session at ASH 2017: Stopping treatment, cardiovascular toxicities of CML drugs, and eradicating leukemia stem cells
Адаптивный перевод, наши друзья -"Капля Крови". Огромная Благодарность им за это!

Теги: ASH 2017, Атланта, США, ХМЛ, сессия по CML, стопы, токсичность, очистка стволовых клеток