ASH 2017 Сессия по прекращению приема ИТК: Обновленные данные и новые рекомендации по лечению безрецидивной ремиссии вне клинических испытаний.

Как и в предыдущие годы, прекращение лечения (т.н. "Стопы") было широко обсуждаемой темой на собрании ASH в этом году. Новые данные о таких испытаниях, как EURO-SKI, DASFREE и другие, подчеркивают результаты предыдущих исследований и повышают уверенность в безопасности прекращения лечения в тщательно контролируемой клинической практике. Существует еще неопределенность в отношении факторов, которые могут предсказать, может ли пациент успешно прекратить лечение или у пациента разовьется рецидив, ведущего к повторной терапии. По-прежнему нет ясности в отношении лежащих в основе биологических механизмов, почему некоторые пациенты могут успешно остановить прием ИТК, в то время как другие не могут.

Непрерывно идущие исследование, такие как EURO-SKI, дают ответы на многие вопросы. Но в связи с большим "спросом" на "стопы", не на все вопросы ещё есть ответы.  В то время как, есть только небольшое количество испытаний, которые все еще набирают пациентов, а прекращение приема ИТК уже шагнули далеко «в поле» (т.е. за границы исследовательских практик).
Как продемонстрировали данные, представленные на конференции ASCO в июне 2017 года, это может также привести к плохой клинической ситуации, когда требования и потенциальные риски не будут серьезным образом учитываться. Чтобы обеспечить большую уверенность в требованиях, появляются первые официальные клинические рекомендации, но они основаны на ранних данных. Мы попытались обобщить то, что мы слышали и узнали в ASH, и o каких текущих рекомендациях говорят.

EURO-SKI: чем дольше в глубоком молекулярном ответе (MR4), тем выше вероятность безрецидивной ремиссии

Susanne Saußele представила данные исследования EURO-SKI, крупнейшего исследования по прекращению лечения, которое набрало 868 пациентов, которые прекратили любое лечение TKI при глубоком молекулярном ответе.

Во всех исследованиях STOP более 2500 пациентов прекратили прием ИТК в рамках этих исследований. Безрецидивная ремиссия достижима для 40-55% пациентов после того, как они прекратили прием препаратов при глубоком молекулярном ответе (по крайней мере MR4, BCR-ABL ниже 0,01%) после нескольких лет лечения TKI. Из прекративших прием, около 9 из 10 пациентов, - теряют свою MMR в течение первых 6 месяцев после начала программы "стопа". Текущие исследования пытаются определить прогностические факторы, которые позволяют прогнозировать вероятность того, что отдельный пациент останется в состоянии ремиссии после прекращения лечения.

Профессор Саусселе представил последний анализ данных EURO-SKI. В этом независимом академическом исследовании пациенты должны были лечиться любым TKI в течение как минимум 3 лет и находились в глубоком молекулярном ответе (MR4) в течение как минимум 1 года, чтобы иметь право прекратить лечение. Пациенты должны были возобновить лечение, если их ПЦР повысилась выше MMR (BCR-ABL 0,1%). Набрано 868 пациентов. 47% пациентов оставались в безрецидивной ремиссии через 36 месяцев после прекращения лечения. Несмотря на то, что 9 из 10 рецидивов происходили в течение первых шести месяцев после остановки, тем не менее, наблюдалось медленное, но неуклонное снижение числа пациентов находящихся в безрецидивной ремиссии - вплоть до поздних рецидивов и после 36 месяцев. В ходе обсуждения один скандинавский врач даже упомянул о позднем рецидиве болезни у одного из своих из остановивших лечение пациентов через 5 лет. Это означает, что мониторинг ПЦР, скорее всего, потребуется навсегда.

Прогностическое моделирование EURO-SKI до сих пор можно было провести по данным 448 пациентов. Оценка риска на момент постановки диагноза (например, оценка SOKAL), тип используемого TKI, глубина молекулярного ответа ниже MR4 не влияла на показатель успеха.

Предварительные истории пациентов с субоптимальным ответом или резистентностью к терапии TKI уменьшали вероятность успеха "стопа".
Самое главное, - длительность лечения и продолжительность нахождения в глубокой молекулярной ремиссии до прекращения приема - влияли на показатель успеха: чем дольше длительность лечения TKI и ремиссии MR4, тем выше вероятность остаться в "стопе".

Интересно, что вероятность остаться в состоянии ремиссии после остановки увеличилась на 3% за каждый год при ремиссии MR4, тогда как общее время лечения TKI оказало гораздо меньшее влияние (1% в год).
Лучшие результаты прекращения иматиниба были достигнуты, если у пациентов было не менее 5,8 лет терапии иматинибом и, по крайней мере, 3,1 года глубокого молекулярного ответа. Аналогичные данные для дазатиниба и нилотиниба - еще не проанализированы.
Как уже указывалось - предыдущая история пациента с субоптимальным ответом или резистентностью к терапии TKI, уменьшали вероятность успеха "стопа".

Остановка дасатиниба: исследование DASFREE

Д-р Нейл Шах представил данные о 1-летнем последующем наблюдении Dasatinib stop DASFREE, где Dasatinib был остановлен в глубоком молекулярном ответе MR4.5 (BCR-ABL 0,0032%, более строгой программы, чем EURO-SKI). Пациентам необходимо было принимать дазатиниб в течение как минимум 2 лет (на один год меньше, чем в EURO-SKI) и длительность глубокого молекулярного ответа должна была быть не менее 1 года
(так же, как в EURO-SKI). Пациентам также требовалось возобновить лечение при потере MMR.

44% получили Дасатиниб в первой линии (изначально, после постановки диагноза), все остальные пациенты получили ее после резистентности или непереносимости лечения.
Показатель TFR на 1 год составлял 48% - 54% для пациентов первой линии и 43% для второй и последующих линий лечения. Медиана продолжительности от прекращения терапии до потери MMR составляла 4 месяца (диапазон 1-16 месяцев). Все пациенты, которым пришлось возобновить лечение, быстро восстановили MMR после возобновления терапии (среднее время восстановления MMR составило 1,9 месяца), 90% восстановили по меньшей мере MR4.5.

Что касается прогностических факторов, то возраст, пол, продолжительность предшествующего TKI, линия до начала терапии, оценка Sokal не влияли на успех остановки. 9,5% пациентов показали симптомы отмены, и большинство событий разрешалось без медицинского вмешательства.

Д-р Шах пришел к выводу, что исследование DASFREE подтверждает возможность прекращения приема ИТК при глубоком молекулярном ответе, как при лечении дазатинибом в первой линии, так в других случаях.

8-летние контрольные данные исследования TWISTER STOP: у пациентов с длительной безрецидивной ремиссией количество остаточных клеток CML может дополнительно снижаться

В постерном докладе  д-р Тим Хьюз из Австралии представил долгосрочные последующие данные исследования TWISTER, в котором в 2006 году было зарегистрировано 40 пациентов, получавших лечение иматинибом. Как сообщалось ранее, 42,7% пациентов оставались в терапии без ремиссии для медиана 8,6 лет (диапазон 5,8-10,8 лет).

В этом году, в постерном докладе была показана динамика минимального остаточного заболевания с течением времени у 6 пациентов в СКР с использованием высокочувствительной ДНК-ДНК, которая способна обнаруживать BCR-ABL до уровня MR6. У этих пациентов уровень остаточной болезни снизился с медианы MR5.3 до медианы MR6 в последние три года, поэтому было отмечено снижение лейкозных клеток даже после прекращения лечения иматинибом.

Авторы предполагают, что это может быть либо из-за исчезновения долгоживущих клеток CML, которые не обладают способностью к самообновлению, либо истощения медленно пролиферирующих клеток-предшественников CML.

Рекомендации по остановке TKI за пределами клинических испытаний

Сообщество экспертов CML, очевидно, все еще обсуждает различные институциональные требования и индивидуальные критерии пациентов, чтобы остановить лечение CML безопасным образом вне клинических испытаний.

В US-American NCCN Guideline на CML, опубликованном в начале 2017 года, приводятся рекомендации по прекращению лечения, но стандартизации ПЦР в США нет.
Обновление рекомендаций по лечению ХМЛ European LeukemiaNet продолжено, но пока не опубликовано.
Европейское руководство EMLO CML 2017, в котором также содержатся рекомендации по прекращению лечения, было опубликовано летом 2017 года. Кроме того, на сессии по образованию ASH Франсуа-Хавьер Махон представил личные рекомендации по прекращению лечения за пределами клинических испытаний.

Во всех рекомендациях отмечено, что прекращение лечения может быть рассмотрено у отдельных пациентов, если может быть обеспечен надлежащий, высококачественный, стандартизированный мониторинг.
Кроме того, должны быть обеспечены требования по качеству выполняемых молекулярных исследований в каждой клинике с точки зрения безопасного наблюдения и регулярного наблюдения за пациентом, количественные транскрипты BCR-ABL, наличие стандартизованной ПЦР с чувствительностью 4,5 log и способность быстрого времени обработки результатов ПЦР, как а также информирование пациента о риске неудачи при прекращении лечения и необходимости частого мониторинга.
Рекомендации не сопоставимы и не совпадают по параметрам: количеству лет терапии TKI (3-5 лет), глубине молекулярного ответа (MR4 или MR4.5) и количеству лет глубокого молекулярного ответа (2-3 года) до прекращения лечения.

Чтобы дать обзор различных рекомендаций по минимальным требованиям при рассмотрении ремиссии без терапии, мы кратко изложили их ниже

Оригинал
Адаптивный перевод, наши друзья -"Капля Крови". Огромная Благодарность им за это!