Продолжение...

ASH 2011: Основные новости по ХМЛ и перспективы, с точки зрения пациентов
Последнее обновление - 20 декабря 2011

Как всегда, в декабре, около 21 000 гематологов и медицинских работников, (а также небольшая группа Адвокатов пациентов (Advocates patients) встретились на ежегодном собрании Американского общества гематологии (ASH), чтобы узнать последние новости из исследований в лечении лейкозов, лимфомы и других заболеваний кроветворной системы.
Мы, Адвокаты пациентов, приняли участие в научных сессиях по ХМЛ на ASH 2011 и в настоящее время обобщаем данные наиболее важных презентаций и постеров, представленных на форуме.  Настоящий материал охватывает ключевые моменты презентаций по нилотинибу, дазатинибу, бозутинибу, понатинибу, DCC-2036, комбинации иматиниб+интерферон и «STOP исследований» (остановка приема ИТК), а также данные некоторых других исследований по ХМЛ (для пациентов с диабетом, с явлениями хронической усталости и другие).
 
Взгляд на ASH 2011 глазами пациентов…
"Можем ли мы достичь полного излечения?" Вероятно, это был главный вопрос по ХМЛ, оставшийся после многих выступлениях на ASH в этом году.  Вопрос впервые был высказан исследовательницей Junia V Melo (Аделаида) в обзорной сессии по ХМЛ. Но во многих других докладах, презентациях и постерах также прослеживалась эта мысль.
Обсуждалось
- "оперативное" (поддерживающее) лечения и "реальное" (полное излечение),
- терапия с целью оптимизации или увеличения уровня полного молекулярного ответа,
- исследования «ИТК-Стоп» (прекращении приема ИТК),
- новые механизмы для воздействия на стволовые клетки,
- улучшение диагностики для выявления минимальной остаточной болезни на очень низком молекулярном уровне.

Кроме постоянного совершенствования терапии ХМЛ при помощи уже известных средств, захватывающий новостью стали результаты терапии ХМЛ новым препаратом Понатиниб  (AP24534) и предварительные данные о препарате DCC-2036.  Оба лекарства способны воздействовать на мутацию T315I, которая признана "последним бастионом" в лечении хронической фазы ХМЛ.  Если терапия иматинибом, дазатинибом и нилотинибом уже производится по утвержденным методикам, то препарат бозутиниб  еще не зарегистрирован. Препарат понатиниб демонстрирует весьма убедительные данные, далеко выходящие за пределы воздействия только на T315I. По-видимому, мы приближаемся к ситуации, о которой не могли даже мечтать 10 лет назад: пациенты с ХМЛ могут умереть от любой другой причины, только не от ХМЛ и всех его мутаций, если болезнь диагностируется на ранней стадии!
Важные результаты были представлены в исследованиях качества жизни; об особенностях терапии при сопутствующих заболеваниях, например, при диабете; об особых проблемах у пациентов пожилого возраста. А также, что важно для пациентов, были приведены новые данные по пожизненному лечению хронического заболевания.
К сожалению, мало прогресса на фронте лечения фазы акселерации ХМЛ и бластного криза.  До 90% всех презентаций были посвящены  лишь хронической фазе ХМЛ, в то время как информации о том,  как лечить агрессивные фазы ХМЛ и снизить высокие риски трансплантации костного мозга, не хватает. Аллогенная трансплантация костного мозга  остается единственным действенным вариантом. Junia Melo подняла вопрос, как по настоящему вылечить пациентов после трансплантации, даже в случае, если они выжили и добились полного отсутствия ХМЛ.
Несколько презентаций в этом году были посвящены перспективам использования дженериков Иматиниба в 2015 и 2016 годах на многих рынках и динамикам их распространения. Во многих беседах с экспертами, мы ощущали беспокойство по этому поводу. При этом иматиниб (и дженерики) может ещё на некоторое время остаться стандартом первой линии терапии во многих менее благополучных странах.  В этой ситуации, полученные на сегодня результаты по раннему достижению ответа на иматиниб, позволяющие получать уровень не более 10% BCR-ABL (а с препаратами 2-й линии, - ещё  эффективнее), вновь могут стать недостижимыми.

 
Мы, представители пациентских организаций, были особенно рады презентации Andreas Hochhaus (Германия), который обратил особое внимание на нашу роль Адвокатов пациентов с ХМЛ.  Hochhaus сказал: “пациентские сообщества по ХМЛ является выдающимся примером информирования больных, чего не было ранее с другими видами рака.  Пациентские организации ХМЛ стали надежными партнерами врачей и фармацевтов, а также выразителями интересов больных для получения доступа к диагностике и лечению”.
Мы будем продолжать оказывать поддержку больных ХМЛ во всем мире и до тех пор, пока существует заболевание, от которого каждый пациент может быть спасен.  И мы хотим выразить нашу благодарность всем врачам и фармацевтам за их неустанные усилия, направленные на искоренение такой болезни - ХМЛ.
Далее представляем подробные аннотации о постерах по ХМЛ, которые мы сочли актуальными.

Новые данные по нилотинибу

 
Giuseppe Saglio представил данные исследования ENESTnd в ходе 3-летнего наблюдения нилотиниба и качестве первой линии терапии и сравнение его с  иматинибом.
В Программу исследований были включены 846 пациентов из 217 центров, находящихся в 35 странах мира.  95% всех пациентов и на сегодня все еще находятся на лечении.  По сравнению с данными 24 месячных исследований представленных на ASH ранее, нет никаких сюрпризов. И это является хорошей новостью для пациентов: нет повышение активности печеночных событий, ни один пациент не прекратил терапию из-за повышения уровня глюкозы крови, не наблюдается и кардиальных проблем. 
73% всех пациентов принимавших нилотиниб в дозе 2x300mg, достигли большого молекулярного ответа (БМО), в то время как с иматинибом - только 53% пациентов.
Доля пациентов со снижением экспрессии BCR-ABL на 4 lg и более(MR4, BCR-ABL/ABL <0,01%). была на 24% больше среди получавших нилотиниб.
Только у 3,2% пациентов на нилотинибе с дозой 2x300mg, ХМЛ на поздних стадиях прогрессировала по сравнению с 6,7%  на иматинибе. 
Однако общая 3-летняя выживаемость была сходной:  95% против 94%, в то время как для тех, у кого развилась прогрессия, этот показатаель составил всего 10.5 мес. Суммарно, данные на 3 года терапии показывают, что нилотиниб превышает иматиниб в терапии пациентов с впервые выявленным ХМЛ; уровни ответа более глубокие и ответы получены  быстрее среди всех групп риска. Отмечен сравнительно более низкий риск прогрессии и, соответственно, боле низкий риск смерти.
Andreas Hochhaus представил данные  расширенного исследования  ENESTnd, в котором было отмечено, что для пациентов с неудачей терапии иматинибом или субоптимальным ответом в увеличение  увеличение дозы нилотиниба до 400 мг х 2 раза в день или переключение с иматиниба на нилотиниб 400 мг х 2 раза в день  приводило к улучшению ответа на терапию у большинства пациентов:  у 58% больных был получен полный цитогенетический ответ, у 34% - большой молекулярный ответ. Дополлнительные побочные эффекты при увеличении дозы нилотинибадо 400 мг х 2 раза в день были минимальными и не отличались от таковых, полученных в исследованиях по применению нилотиниба в качестве 2-ой линии терапии. Таким образом, оптимизация дозы нилотиниба является безопасной и увеличивает процент ответов.
Tim Hughes представил еще один вариант этого исследования – ENESTcmr. Целью исследования было оценить, является ли переключение на нилотиниб 400 мг х 2 раза в день плюсом для пациентов, которые достигли БМО (большого молекулярного ответа), но у них нет отрицательных результатов ПЦР.  Было отмечено, что у таких пациентов действительно достигалась бОльшая глубина молекулярного ответа, что, вероятно, сможет повысить число пациентов, которые смогут быть включены в исследования по прекращению терапии в будущем.

Нилотиниб и безопасность: оценка влияния на сердечную деятельность и диабет

Опасения по поводу безопасности применения нилотиниба, к счастью, не подтверждаются.  Обширное исследование ENESTnd  не подтвердило потенциальной возможности кумулятивного эффекта от нилотиниба в виде неблагоприятного воздействие на сердечную деятельность, побочные эффекты не отличались от таковых при применении иматиниба.
В этом году, не было постеров по дополнительному исследованию неблагоприятного воздействия нилотиниба у больных сахарным диабетом.  Причина в том, что нилотиниб не увеличивает уровень сахара в крови как при диабете, так и у обычных пациентов с ХМЛ. Поэтому нет опасения, что применение нилотиниба может представлять какую-то угрозу в виде создания высокого уровня сахара в крови для больных сахарным диабетом, и не только им.
В результате анализа данных ENESTnd, представленных MD Anderson Cancer Center, нилотиниб продолжает быть безопасным и активным препаратом в лечении ХМЛ у больных сахарным диабетом.  Ни один из больных ХМЛ с диабетом не был вынужден сократить дозировку нилотиниба. И только одному был показан переход от пероральной терапии диабета к инсулину.  Тщательный мониторинг и адекватное лечение диабета позволяет диабетическим больным с ХМЛ безопасно принимать нилотиниб для терапии (ASH-Poster 2764).

Обновленная информация по Дазатинибу

К сожалению, не было обновленных данных за 30 месяцев исследования по Программе DASISION по сопоставлению дазатиниба и иматиниба (на EHA 2011 были представлены результаты 24 месячных наблюдений этих препаратов).
На ASH2011 был только постерный доклад по некоторым результатам 24 месячных наблюдений DASISION.  В соответствии с плакатом, дазатиниб продолжает демонстрировать более быстрое и глубокое достижение молекулярного ответов, с большей долей пациентов достигших BCR-ABL уровней ниже 10% д (дазатиниб - 84%, иматиниб - 64%).  Это было связано с увеличением вероятности достижения ПМО и ПЦО на 12 и 24 месяцах, снижением прогрессирования и более высокой общей выживаемостью у больных, получавших дазатиниб. 
Еще один постер (ASH-Poster 2768) был о влиянии снижения дозы и перерывов на ответы. Было отмечено, что ПЦО и ПМО при терапии дазатинибом оставались выше, чем при терапии иматинибом, независимо от снижения дозы и длительности перерывов, но риски оставались самыми высокими, если суточная доза дазатиниба была менее 80 мг.
 
Обновленая информация о комбинированной терапии Иматиниб+Интерфероны

Hyacinthe Johnson-Ansah представила французское исследование SPIRIT.  По французской Программе SPIRIT проводились сравнительные рандомизированные исследования: Иматиниб 400мг/день, Иматиниб 600мг/день, Иматиниб + AraC и Иматиниб + PegIFN (90μg доза).  После первого промежуточного анализа через 12 месяцев, было выявлено, что доза PegIFN=90μg была явно завышенной. У 54% пациентов на этой почве, были слишком низкие показатели крови.  На втором этапе, доза Peg-IFN была снижена до 45μg.  Как следствие, переносимость улучшилось. В связи с этим, длительность лечения интерфероном была увеличена, ответы на терапию - улучшились.  Таким образом, уровень достигших ПМО за 12 месяцев на комбинацию Иматиниб+PegIFN45μg составил - 60%, и только 38% - на чистом Иматинибе.  Логарифм сокращения (MR4) был достигнут у 28% больных - с комбинацией и только 10% - на иматинибе.  Исследование ясно показывает, что комбинация Иматиниб+PegIFN явно превосходит монотерапию иматинибом.

Обновленная информация о «ИТК-СТОП» исследованиях

François-Xavier Mahon представил обновленную информацию об исследованиях по прекращению (остановке) приема Иматиниба - «STIM».
100 пациентов, включенных в исследование, были ПЦР-негативными в течение как минимум  24 месяцев. Из 61% пациентов, потерявших молекулярный ответ, у 58-ми рецидивы произошли в течение первых 7 месяцев, а у троих были более поздние рецидивы, которые произошли на -19-м, 20-м и 22-ом, месяцах. 
У 10 из 61-го пациента не восстановилась ПЦР-негативность, а у 5-х экспрессия BCR-ABL осталась на среднем уровне 0,19%, поскольку эти больные не возобновили терапию сразу же после рецидива. 
Прогностически благоприятными факторами для восстановления ПЦР-негативности были низкая группа риска по Sokal и длительность терапии.
Доктор Mahon твердо заявил, что он будет рекомендовать проводить исследования по остановке приема ИТК только в рамках клинических испытаний и только при постоянном молекулярном мониторинге.  По данным доктора Mahon,  стоимость не израсходованных ИТК в ходе экспериментов по «STIM», для французской системы здравоохранения были оценены в 4 миллиона евро.

 
Delphine Rea представил исследование об остановке приема дазатиниба и нилотиниба.  Целью данного исследования было оценить возможность прекращения приема препаратов второго поколения, с учетом их большей эффективности по молекулярному ответу по сравнению с иматинибом. Как и в исследовании «STIM», пациенты должны были быть ПЦР-отрицательными  по крайней мере 24 месяца.  Конечной целью исследования была оценка длительности периода поддержания ПМО, или отсутствие превышения BCR-ABL более 0,1% (по международной шкале). Анализы крови и ПЦР в ходе исследования производились ежемесячно.  Из 33 пациентов, которые принимали участие в исследовании, 8 пациентов (27%) потеряли ПМО в течение 6 месяцев, рецидивы наступали в среднем через 2 месяца после прекращения употребления ИТК.  25 пациентов (73%) по-прежнему не принимают ИТК.  Средний период наблюдения уже составляет 11 месяцев. 
В течение этого короткого периода наблюдения не было выявлено прогностически значимых факторов для идентификации пациентов со стабильным БМО без терапии.

Также результаты по технологии «ИТК-СТОП» были представлены на следующих плакатах.

Исследование корейских ученых DISCONTI повторяет французское исследование «STIM». В исследованиях участвовали 20 пациентов, у которых до начала испытаний был по крайней мере, MR4.5 (BCR-ABL/ABL <0,0032%) в течение 24 месяцев. Однако средняя продолжительность ПМО (полного молекулярного ответа) до прекращения было гораздо дольше (корейский DISCONTI - 60 месяцев, французский STIM - 35 месяцев), и отчетный период данного исследования значительно короче (медиана - 10 месяцев).  Полученный результат: из 20 пациентов, за указанный период -  только 3 рецидива.  Однако необходимо отметить, что период наблюдения был довольно коротким (ASH-Abstract 3765).
Японская исследовательская группа также провела исследование «STIM».  Из 30 пациентов, которые были в состоянии полного молекулярного ответа на иматинибе в течение в среднем 55 месяцев, отмечено 14 рецидивов в течение 6 месяцев и повторно возобновлена терапия ИТК.  Все эти пациенты повторно ответили на терапию (иматиниб или дазатиниб, соответственно) еще раз.  Среднее время наблюдения составило всего лишь 8 месяцев (ASH- Abstract 3759).

Прогностическое значение раннего ответа на терапию ИТК

Безопасность терапии иматинибом подтверждена уже в течение 10 лет наблюдения, в то время как по препаратам 2-го поколения (дазатиниб, нилотиниб),  которые явно превосходят иматиниб по уровню ответов и снижению уровня прогрессии, еще нет ответа, как их лучше использовать: сразу в качестве первой линии лечения или же использовать раннее переключение больных с иматиниба на другую терапию в случае если лечение иматинибом недостаточно эффективно. В 2 исследованиях были представлены данные по уровню ответа на 3 мес. терапии иматинибом/дазатинибом и отмечено, что уровень BCR-ABL/ABL более 10% является прогностически неблагоприятным для долгосрочной выживаемости.   

Исследование German CML-IV, представленное Benjamin Hanfstein, как раз показало, что при уровне   BCR-ABL/ABL более 10% общая 5-летняя выживаемость составляет 87%, а при уровне менее 1%  к этому сроку – 97%,  при уровне <1% и  1-10% существенных различий не было. Таким образом, переключение на ИТК2 может быть более ранним для определенной группы больных. (ASH- abstract 783).
Steve O'Brien (Великобритания) представил данные по дазатинибу в исследовании SPIRIT2, в котором также уровень  менее 10% BCR-ABL/ABL к 3 мес. терапии является предрасполагающим фактором к последующей большей вероятности получить полный цитогенетический ответ и большой молекулярный ответ. (ASH- abstract 785).
Сходные даные получены в австралийском исследовании  TIDEL-II, в котором было предусмотрено переключение с иматиниба в 1-ю линию на высокие дозы иматиниба или нилотиниб с случае если BCR-ABL/ABL к 3 мес. был выше 10%. Частота прогрессии при этом была низкой и сопоставимой с таковой в исследованиях ENESTnd и DASISION , а молекулярный ответ к 3 мес. также был явно прогностически значимым.
Около  25%  больных на иматинибе в первую линию и 8.5% пациентов на дазатинибе в первую линию не достигали значений 10% BCR-ABL/ABL к 3 мес. лечения, поэтому важно вовремя переключать этих пациентов на другую терапию уже к этому сроку, так как это даст им в дальнейшем более быстрый ответ и преимущество по выживаемости. 

   
Новости по Бозутинибу

Хорхе Кортес представил последующие данные по результатам 24 месяцев исследования BELA с препаратом бозутиниб, который также представляет собой ИТК 2 поколения, будучи более активен (в отличии от дазатиниба) к устойчивой мутации - F317L и (в отличии от нилотиниба) – к устойчивым мутациям  - Y253H, E255K / V, F359C / V, но не против T315I и V299L. 
К 24 месяцам, 63% всех пациентов, получавших бозутиниб, все еще находятся на лечении.  37% из них прекратили терапию, 24% - из-за побочных эффектов. 
Главными побочными эффектами были  диарея (70% больных), рвота (32%), тошнота (32%), сыпь (24%), гипертермия (18%), боли в животе (14%), повышение активности АЛТ (23%). 
Явления токсичности по желудочно-кишечному тракту и печени были управляемыми и вскоре исчезли после начала терапии.  Хотя темпы достижения полных цитогенетических ответов не отличались между бозутинибом и иматинибом, степень достижения большого молекулярного ответа была выше на бозутинибе (67% против 52%, соответственно), также отмечено меньше трансформаций на начальных фазах, меньше смертей связанных с неудачей лечения ХМЛ.  Неэффективность лечения также была значительно ниже у бозутиниба (4% против 13% на Иматинибе).

Таким образом, бозутиниб может быть предложен в качестве нового терапевтического выбора для пациентов с впервые диагностированным ХМЛ. И может быть зарегистрирован в Европе в качестве первой линии терапии, а в США – как 2-я линия.  Сможет ли препарат добиться официального одобрения еще предстоит узнать. Из наших бесед, мнения врачей сильно различаются. Учитывая, что препарат не показал превосходства над иматинибом в достижении полного цитогенетического ответа (ПЦО), однако, данные по большому молекулярному ответу (БМО) убедительные.  С точки зрения пациентов, как нам кажется, это неплохой вариант не только в случае резистентности, но, и возможно, с точки зрения устранения непереносимости ныне известных и используемых ИТК.

 
Данные исследования по Понатинибу

Ponatinib (AP24534) пан-BCR ABL ИТК с сильной активностью против основных BCR-ABL мутаций и других киназ.  Его молекула была специально разработана, чтобы обходить молекулярные изменения, имеющиеся в гене BCR-ABL при мутации T315I.
Исследование PACE (Ponatinib Ph+ ALL and CML Evaluation)  - вторая фаза клинических испытаний, направленная на изучение эффективности понатиниба у пациентов с ХМЛ, с резистентностью или имеющих непереносимость с дазатинибом или нилотинибом, в том числе имеющих мутации T315I или другие. 
В исследование PACE были включены 449 пациентов. На ASH были представлены данные об эффективности терапии на 392 пациентах в шести когортах с дозами по 45 мг / сут.  Пациенты были распределены на когорты в зависимости от их фазы заболевания (хроническая фаза, фаза акселерации или в фазе бластного криза, ХМЛ / Ph + ВСЕ) и с мутационным статусом - T315I (с или без мутации). 
До начала терапии по PACE,  94% пациентов включенных в исследование, получали не менее двух видов ИТК, 59% получали - три или больше, т.е. это была группа очень предлеченных пациентов. 

Во всех оцениваемых в исследовании группах пациентов находящихся в хронической фазе, - 39% достигли полного цитогенетического ответа (ПЦО).  Из 57 пациентов находящихся в хронической фазе ХМЛ с T315I, - 58% достигли ПЦО и 33% БМО. 
Понатиниб, по всей видимости, хорошо переносится. 
Самыми частыми нежелательными явлениями, связанными с понатинибом были сыпь (у 38% больных), тромбоцитопения (37%), сухость кожи (29%), боли в животе (22%), головные боли (20%), усталость (17%) , миалгия (15%), артралгии (16%), повышение липазы (16%), запоры (15%) и тошнота (10%).  Эти эффекты были в основном 1 или 2 степени, и хорошо переносились пациентами.  Заболеваемость панкреатитом составляла 6%, но ни один пациент не прекратил терапии из-за этого побочного эффекта. 
Четыре пациента на исследовании умерли, из-за комплекса заболеваний, включающих  пневмонию, грибковые пневмонии, желудочных кровотечений и остановки сердца. 
Было ли участие в этом понатиниба точно неясно, обстоятельства - изучаются.
Таким образом, Ponatinib имеел существенную анти-лейкозную активность в этих сильно предлеченных группах, с благоприятными показателями побочных эффектов.  Ответы наблюдались во всех когортах и с течением времени улучшались. 
ВЫВОД: понатиниб имеет хороший потенциал, чтобы стать новым перспективным вариантом лечения для пациентов с ХМЛ с множестенной резистентностью (multi-refractory/relapsed), и не только у пациентов с T315I.

 
Данные исследования DCC-2036

Хорхе Кортес представил данные исследования DCC-2036, нового ИТК, который ингибирует BCR-ABL-мутации, в том числе T315I,  SFK и FLT3, но не воздействует на с-KIT. 
Были представлены данные исследования 1-й фазы (увеличенная доза) у пациентов с T315I или перенесших неудачу / непереносимость терапии, по крайней мере, с двумя ИТК.  В исследование были включены 30 пациентов, 3 из них продолжают получать DCC-2036 и сегодня. 
У 27-ми пациентов из 30 прекращена терапия: 9 пациентов - из-за прогрессии болезни, 8 - отсутствие реакции, 6 - нежелательные явления, 1 – смерть. Также потеряны для последующего наблюдения - 1, отзыв согласия - 2.  В целом, препарат хорошо переносится при дозах - 2x150мг/день.  Исследования будут продолжены, в группу дополнительно будут зачислены 15 пацентов.

Усталость в ИТК терапии

Один постер был посвящен рассмотрению вопроса о том, что многие пациенты жалуются на усталость при лечении ингибиторами тирозинкиназы, что ставит под угрозу качество жизни и требует снизить дозу или делать перерывы в приеме.  Изучение пациентов в MD Anderson Cancer Center позволило сделать вывод о том, что усталость является частым симптомом в лечении ХМЛ с помощью ИТК Хотя, ни болезнь, ни статус препарата не коррелировали со степенью усталости, .  усталость была, тем не менее, тесно связана с тяжестью других симптомов.  Семейное и социальное положение были социально-демографическими переменными, коррелирующими с уровнем усталости. Необходимы дальнейшие исследования по выяснению потенциальных рисков этого явления (ASH-Poster 3785).

Авторы:
Гиора Шарф (фото), Ян Гейслер (отчет)
CML Адвокаты сети
Сан - Диего, 13 декабря 2011
Ссылка на оригинал -http://www.cmladvocates.net/index.php?option=com_content&view=article&id=172:highlights-on-cml-from-ash-2011&catid=3
Перевод и корректировку для нас сделала – Челышева Екатерина Юрьевна.
08.02.2012